慢性病毒感染（HBV、HCV感染或共同感染）是肝细胞肝癌(HCC)的最重要的原因，占约85%的病例。酒精致肝损伤是最重要的非病毒危险因素。近期发现吸烟也是一个HCC的危险因素。在中国南方和撒哈拉以南地区，饮食中高摄取黄曲霉素是一种环境危险因素，尤其对于HBV感染的个体。铁超负荷，尤其在遗传性血色沉着病者，也是一个外源性危险因素。a-1-抗胰蛋白酶缺乏大大增加了HCC发生危险。已经明确，肥胖以及其伴有的糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎，可以升高HCC的患病危险，即使无病毒感染。如果多个危险因素同时存在，HCC的发生危险性增加。